Científicos argentinos identificaron una posible nueva estrategia contra el cáncer de hígado

El bloqueo de una proteína redujo el crecimiento tumoral y mejoró la respuesta a la inmunoterapia en modelos experimentales

Un equipo de investigadores argentinos identificó a la proteína SMYD2 como un posible nuevo blanco terapéutico para el carcinoma hepatocelular (HCC), el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado.

El estudio fue liderado por especialistas del CONICET en la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral y contó con la participación de investigadores de otras instituciones de Argentina, España y Alemania.

Los resultados mostraron que la inhibición de SMYD2 puede reducir el crecimiento de los tumores y, al mismo tiempo, modificar el microambiente tumoral para favorecer la respuesta del sistema inmunológico.

El trabajo fue publicado en la revista científica Molecular Therapy Oncology y se encuentra todavía en una etapa preclínica, por lo que sus resultados no permiten afirmar que el mecanismo funcione como tratamiento en personas.

Qué descubrieron los investigadores

SMYD2 es una enzima conocida como metiltransferasa de lisina que participa en la regulación de diferentes procesos celulares. Estudios previos ya habían relacionado su actividad con distintos tipos de cáncer.

En el caso del carcinoma hepatocelular, el equipo argentino encontró que la proteína se encuentra aumentada en el tejido tumoral y que está vinculada con mecanismos que favorecen tanto la progresión del tumor como la inmunosupresión.

Los investigadores estudiaron qué ocurría cuando se bloqueaba su actividad.

En experimentos realizados con células humanas y murinas de carcinoma hepatocelular, la inhibición de SMYD2 alteró programas moleculares asociados con el crecimiento y la proliferación de las células tumorales.

El vínculo con el sistema inmunológico

Uno de los aspectos más relevantes del estudio fue que SMYD2 no parece actuar únicamente sobre las células cancerosas.

Los investigadores observaron que su actividad también está relacionada con el microambiente tumoral, es decir, el conjunto de células y señales que rodean al tumor y que pueden favorecer o dificultar la acción del sistema inmunológico.

En particular, el estudio identificó una relación con las vías de señalización Wnt/β-catenina y TGF-β, que participan en la comunicación entre las células tumorales y las células del sistema inmune.

Al inhibir SMYD2, disminuyeron determinadas señales asociadas con la inmunosupresión y se generaron condiciones más favorables para una respuesta antitumoral.

Qué ocurrió al combinarlo con inmunoterapia

El equipo también analizó qué sucedía al combinar la inhibición de SMYD2 con una terapia anti-PD-1.

La inmunoterapia anti-PD-1 busca favorecer la capacidad de determinadas células del sistema inmunológico para reconocer y atacar las células tumorales. Sin embargo, no todos los pacientes responden de la misma manera y algunos tumores desarrollan mecanismos que limitan su eficacia.

En los modelos experimentales utilizados en este estudio, la combinación entre el inhibidor de SMYD2 y la terapia anti-PD-1 produjo una respuesta antitumoral superior a la observada con cada estrategia por separado.

Además, los investigadores observaron un aumento de poblaciones de células T citotóxicas y de células presentadoras de antígenos en los tumores tratados con la combinación.

Estudios en ratones y análisis de pacientes

Para evaluar el potencial de la estrategia, los científicos realizaron experimentos in vitro y utilizaron modelos de carcinoma hepatocelular implantados en ratones.

Uno de los inhibidores utilizados fue AZ-505, que permitió bloquear farmacológicamente la actividad de SMYD2. En los modelos animales, el tratamiento redujo la carga tumoral y generó cambios en la expresión de genes relacionados con una respuesta inflamatoria y con la inmunosupresión.

El equipo también recurrió a tres bases de datos públicas con información molecular de más de 700 pacientes con carcinoma hepatocelular.

El análisis mostró que SMYD2 estaba aumentada en los tumores y que una mayor actividad de la proteína se asociaba con programas moleculares vinculados a la inmunosupresión y con mecanismos relacionados con una menor respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1.

Los investigadores remarcaron, sin embargo, que estos resultados representan asociaciones y no una prueba de que los pacientes respondan mejor o peor a un tratamiento dirigido contra SMYD2.

Por qué el hallazgo puede ser relevante

El carcinoma hepatocelular es el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado. Según el CONICET, el cáncer de hígado constituye a nivel mundial la tercera causa de muerte por cáncer y en 2022 se registraron aproximadamente 866.000 nuevos casos.

Una de las dificultades en los casos avanzados es que las terapias disponibles no generan respuestas en todos los pacientes. Los mecanismos de resistencia y la capacidad del tumor para generar un microambiente que frena al sistema inmunológico son algunos de los obstáculos que enfrenta la inmunoterapia.

En ese contexto, el hallazgo de una proteína que podría intervenir simultáneamente en el crecimiento tumoral y en la inmunosupresión abre una línea de investigación que podría, si los resultados se confirman en etapas posteriores, contribuir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Un avance que todavía está lejos de convertirse en tratamiento

Los investigadores son cautos respecto del alcance del descubrimiento.

El estudio constituye una prueba de concepto realizada en modelos experimentales. El compuesto utilizado para inhibir SMYD2 es una herramienta de investigación y no un medicamento desarrollado para ser administrado a pacientes.

Antes de evaluar esta estrategia en seres humanos será necesario desarrollar inhibidores de SMYD2 que tengan características adecuadas para un eventual uso clínico, además de estudiar su eficacia, farmacocinética, toxicidad y seguridad.

Recién después de superar esas etapas podrían plantearse ensayos clínicos en personas.

Por lo tanto, el hallazgo no significa que exista actualmente una nueva cura o tratamiento disponible para el cáncer de hígado. Su importancia radica en que identifica un posible blanco molecular y aporta evidencia experimental para continuar investigándolo.

Un trabajo con participación internacional

El estudio fue liderado por Guillermo Mazzolini y contó con la participación de Bárbara Bueloni, Mariel Fusco, Esteban Fiore, Mariana Malvicini, María José Cantero, Lucía Lameroli, Mailín Casadei, Brian Martínez Ruiz, Florencia Mercogliano, Eva Santamaría, Catalina Atorrasagasti, Josepmaria Argemi, Ali Canbay y Juan Bayo, entre otros investigadores.

Participaron especialistas del CONICET y la Universidad Austral, además de investigadores del Instituto de Biología y Medicina Experimental, la Universidad de Navarra, el CIMA y la Universidad Ruhr de Bochum.

El artículo, titulado “Targeting SMYD2 improves immunotherapy response in experimental hepatocellular carcinoma”, fue publicado en el volumen 34 de Molecular Therapy Oncology en junio de 2026.

El próximo desafío será determinar si estos resultados pueden trasladarse desde los modelos experimentales hacia tratamientos seguros y efectivos para pacientes. Por ahora, el hallazgo representa una nueva línea de investigación argentina contra uno de los tipos más frecuentes de cáncer primario de hígado.